Отправлено: 01.06.07 16:07. Заголовок: Астматическая триада с грибковой сенсибилизацией: особенности течения

Астматическая триада с грибковой сенсибилизацией: особенности течения.

С. В. Царев, кандидат медицинских наук, Государственный Научный Центр – Институт иммунологии Минздрава РФ, Москва


Проведено клиническое, аллергологическое, функциональное, рентгенологическое, иммунологическое обследование 30 больных. Выявлены клинико-лабораторные особенности течения болезни: предшествующий дебюту болезни характерный анамнез, частый сопутствующий обструктивный бронхит, выраженная гиперреактивность дыхательных путей, высокая эозинофилия мокроты и периферической крови. Представлена аллергологическая характеристика больных; выявлено сочетание грибковой сенсибилизации с аллергией к бытовым и эпидермальным (33,3%), бытовым и пыльцевым (6,7%), а также только пыльцевым (6,7%) аллергенам. Рассмотрены подходы к лечению различных клинических ситуаций у таких больных.

Среди различных вариантов бронхиальной астмы выделяется аспириновая астма (в англоязычной литературе – Aspirin-induced asthma, Aspirin-sensitive asthma), главным отличительным признаком которой является непереносимость аспирина. Такой клинический вариант заболевания сочетается, как правило, с полипозной или гнойно-полипозной риносинусопатией и носит название астматической триады (АТ). Это клинически наиболее тяжело протекающая форма бронхиальной астмы. У таких пациентов часто выявляются признаки вторичной иммунной недостаточности (3), что может быть одной из важнейших причин, обусловливающих тяжесть болезни.

Некоторое время назад считалось, что аспириновая астма является особой формой, как правило, неаллергической бронхиальной астмы. В патогенезе болезни было выявлено нарушение метаболизма арахидоновой кислоты со сдвигом в сторону образования лейкотриенов (7, 8). Последние обладают бронхоконстрикторным (непосредственным влиянием на гладкомышечные клетки) и хемотаксическим (усиливающим местное воспаление) эффектами (11). Прием аспирина, ингибирующего циклооксигеназу, резко усиливает продукцию лейкотриенов. Кроме того, у больных аспириновой астмой обнаруживается гиперэкспрессия лейкотриен-С4-синтетазы (10). Еще одной особенностью таких больных является высокая эозинофильная инфильтрация тканей дыхательных путей; при этом уровень интерлейкина-5, участвующего в регуляции эозинофилов, у таких больных повышен. Однако только этими механизмами объяснить все особенности аспириновой астмы оказалось невозможно. Более того, несмотря на различное клиническое течение атопической и «эндогенной» (к которой относят и аспириновую) бронхиальной астмы, иммунопатологических различий выявить не удалось: и профиль цитокинов, и состав воспалительных клеток оказались одинаковыми (6).

Тем не менее, выделяют атопическую форму бронхиальной астмы, инфекционно-зависимую (или инфекционно-аллергическую) и аспириновую как самостоятельный вариант или разновидность инфекционно-зависимой астмы (1, 2).

В то же время в клинической практике, в первую очередь врачей-аллергологов, такой четкой градации не отмечается. При тщательном аллергологическом обследовании больных АТ можно выявить как пациентов с аллергией к неинфекционным аллергенам, так и пациентов без атопии (подробная аллергологическая характеристика больных АТ, обращавшихся в Институт иммунологии МЗ РФ, приведена нами в 1997 г)(3, 4).

Необходимо отметить, что клиническое течение аспириновой астмы с атопией отличается от обычной атопической астмы более тяжелым течением, более выраженной реакцией на вирусную и бактериальную инфекцию, наличием хронических очагов инфекции и некоторыми другими признаками. В редких случаях, в основном тогда, когда выявляется истинная аллергия на ацетилсалициловую кислоту, течение атопической аспириновой астмы не отличается тяжестью. В таких случаях, как правило, не бывает и рецидивирующего роста полипов в носу и\или придаточных пазухах.

Одним из наиболее часто встречающихся в практике видов аллергии у больных АТ является микогенная, с образованием реагиновых антител и развитием гиперчувствительности немедленного типа. Аллергическая реакция немедленного типа является ведущей в клинической картине заболевания, но при этом не исключаются и другие типы аллергической реакции. Целью представленного исследования было изучение особенностей клинического течения АТ с грибковой сенсибилизацией.

Материалы и методы.

Обследовано 118 больных астматической триадой, обратившихся в Научно-консультативное отделение Института иммунологии МЗ РФ. В этой группе выявлено 30 человек с признаками грибковой сенсибилизации (17 мужчин и 13 женщин) в возрасте от 32 до 67 лет.

Пациентам было проведено стандартное клинико-лабораторное, функциональное, рентгенологическое, аллергологическое, иммунологическое обследование, консультация ЛОР. По показаниям проводились бронхоскопия и ультразвуковое исследование.

Аллергологическое обследование включало в себя: сбор анамнеза, постановку кожных прик-тестов и внутрикожных тестов с аллергенами, тест торможения естественной эмиграции лейкоцитов in vivo с медикаментами, определение уровня общего и специфических иммуноглобулинов Е в сыворотке крови иммуноферментным методом (ИФА).

Иммунный статус пациентов оценивали с помощью тестов первого уровня: определения общего числа лейкоцитов и лимфоцитов, показателей фагоцитоза, уровня Т- и В-лимфоцитов, иммуноглобулинов A, M, G.

Результаты и обсуждение

Признаки грибковой сенсибилизации были выявлены у 30 пациентов из 118 обследованных, то есть приблизительно у 40% больных астматической триадой. При этом у некоторых пациентов аллергия к грибам сочеталась с грибковым инфицированием.

Необходимо отметить, что в настоящее время известно более 300 видов грибов, способных сенсибилизировать человека, не приводя к развитию микоза. Это могут быть как грибы-сапрофиты, так и грибы-паразиты. Грибы являются обязательным компонентом вдыхаемого человеком воздуха: они есть как в бытовой пыли, так и в уличной. Наиболее значимыми для бронхиальной астмы являются грибы рода:

Penicillium (один из первых грибов, для которых доказана этиологическая роль при бронхиальной астме),
Alternaria (с гиперчувствительностью к нему ассоциируется тяжелая и фатальная астма),
Aspergillus (параллельно с бронхиальной астмой может протекать бронхолегочный аспергиллез),
Fusarium (по данным некоторых исследователей является наиболее частой причиной сенсибилизации), а также - Cladosporium, Candida, Mucor, Rhizopus и другие.
Наиболее распространенными грибами, играющими роль бытовых аэроаллергенов, являются Penicillium, Aspergillus, Alternaria, Cladosporium и Candida. Для Alternaria и Cladosporium, являющихся как бытовыми, так и внешними аллергенами, доказана роль фактора риска возникновения бронхиальной астмы.

У некоторых видов грибов концентрация спор возрастает в теплые сухие дни, у других – в дождливые осенние ночи (5). Различные грибы имеют периоды наибольшей концентрации спор в воздухе: для пенициллиума это апрель и сентябрь, для альтернарии – с июля по октябрь, для кладоспориума – с июня по октябрь и в оттепели зимой, для кандиды – апрель, для аспергиллуса – жаркие и влажные периоды года.


При анализе указанной выше группы больных можно выделить характерные клинико-лабораторные особенности. В анамнезе у таких больных, как правило, присутствует длительная грибковая экспозиция. Чаще всего (у 21 пациента или 70% от всех больных с установленной грибковой аллергией) - это проживание с детского или юношеского возраста на первом этаже, в сыром, полуподвальном помещении, старом деревянном доме, в квартире с плесенью (в ванной комнате, на кухне и т.д.). Причем бронхиальная астма часто дебютирует спустя годы после улучшения жилищных условий, а до клинических проявлений астмы отмечаются частые простудные заболевания, периодические бронхиты, риносинусопатия и, как следствие, частое лечение антибиотиками и сульфаниламидами. Некоторым больным проводились повторные полипотомии в связи с рецидивирующей полипозной риносинусопатией.


Иногда (6 пациентов или 20% в нашем исследовании) вероятным источником сенсибилизации являлись условия работы - сырое помещение, постоянно работающие кондиционеры или профессионально вредные факторы, например, производство тех же антибиотиков. У 40% больных имелась наследственная отягощенность аллергическими заболеваниями (см. таблицу).

Таблица. Аллергологическая характеристика больных АТ с грибковой сенсибилизацией.



Выявленные аллергены
Наличие атопии у родственников (кол-во больных)


Всего больных

Есть
Нет

Грибковые (без сочетания с другими аллергенами)
2
14
16

Бытовые (в т. ч. в сочетании с другими аллергенами)
8
3
11

Эпидермальные (в том числе в сочетании с другими аллергенами)
4
1
5

Пыльцевые (в том числе в сочетании с другими аллергенами)
2
2
4


На начальных этапах АТ с грибковой сенсибилизацией обычно имеет клинические проявления часто рецидивирующего, затяжного обструктивного бронхита с соответствующей аускультативной картиной. На этой стадии болезни диагноз «бронхиальная астма», как правило, не встречается.

В дальнейшем присоединяются типичные приступы затрудненного дыхания. При определенном стаже болезни появляются клинико-рентгенологические признаки выраженного пневмосклероза, пневмофиброза. У части пациентов (4 человека) при обострениях, особенно в тех случаях, когда триггером процесса были вирусная и бактериальная инфекция, на фоне слизисто-гнойной мокроты появлялось кровохарканье (в минимальном количестве). Практически у всех пациентов бронхиальная астма сочеталась с аллергическим ринитом разной степени выраженности: жалобы предъявляли 26 человек, у 4-х больных специфические жалобы отсутствовали, но, по заключению ЛОР, были объективные признаки, характерные для аллергического ринита.

Приступы удушья или обострения болезни часто возникали при посещении сырых помещений, подвалов, овощехранилищ, архивов, бассейнов, осеннего леса. Многие больные отмечали ухудшение дыхания в метро, особенно на старых станциях или переходах, где, по-видимому, высокая концентрация спор плесневых грибов, а также при входе в метро в зимнее время в местах работы кондиционеров. В последнем случае возможно и проявление гиперреактивности бронхов при смене температуры воздуха или его повышенной влажности. Выраженная гиперреактивность дыхательных путей вообще характерна для таких больных.

Сырая погода также является неблагоприятным фактором для больных астматической триадой с аллергией к грибам. По этой причине, а также в связи с тем, что в межсезонье снижается эффективный иммунный ответ и учащаются случаи респираторной вирусной инфекции, обострения болезни бывают осенью и ранней весной. Для некоторых больных характерны обострения и в летние месяцы - в период наивысшей концентрации в воздухе спор соответствующих грибов, особенно после дождливых дней.

Большинство больных (23 человека, 76,7%) указывает на провокацию приступов затрудненного дыхания употреблением пива, шампанского, т.е. продуктов брожения. В тех случаях, когда у больного есть реакция на любой алкоголь, то реакция на дрожжевые напитки обычно бывает более выраженной. Менее четкая реакция на употребление плесневых продуктов (старого хлеба, нестандартных фруктов и овощей, определенных сортов сыра и т.д.), хотя при строгом соблюдении соответствующей диеты заболевание протекает более благоприятно.

Очень характерным признаком грибковой сенсибилизации является реакция на прием различных антибиотиков – это либо однозначное ухудшение дыхания, либо отсутствие положительного эффекта антибиотиков (кроме случаев совместного применения с массированной кортикостероидной терапией). Такая реакция встречается у 96,7% (29 человек)

Многие больные страдают онихомикозом, микозом стоп и другими грибковыми поражениями кожи (14 человек, 46,7% в наших наблюдениях), но особого влияния на тяжесть бронхиальной астмы или каких-либо особенностей клинических проявлений астмы у таких больных выявить не удалось. Количество больных с микозами, возможно, соответствует числу пациентов с подобной степенью иммунной недостаточности, но без АТ, что требует дополнительного исследования. Лечение микоза стоп системными антимикотиками в некоторых случаях улучшает течение бронхиальной астмы, но это наблюдается обычно тогда, когда одновременно высеваются грибы в мокроте или бронхоальвеолярном лаваже. То есть, в этом случае положительным является сам факт системной антимикотической терапии, а не эффективное лечение микоза стоп.

У всех (100%) больных отмечается высокая эозинофилия мокроты.

Часто в мокроте можно увидеть рост Candida, причем периодически рецидивирующий (25 человек, 83,3%); это могут быть как безобидные сапрофиты, так и трансформировавшиеся возбудители кандидоза. У 3-х человек (10%) был обнаружен рост Aspergillus, что резко утяжеляло течение болезни.

У 23 (76,7%) обследованных пациентов определяется значительное повышение уровня эозинофилов в периферической крови (от 9 до 26% эозинофилов). В остальных семи случаях было определено: у 5 пациентов эозинофилия составляла 5-8%, у 2 человек, принимавших системные глюкокортикостероиды, количество эозинофилов в периферической крови было минимальным – от 0 до 4%. Отсутствие эозинофилии у этих 2-х пациентов можно объяснить действием кортикостероидов, активирующих апоптоз эозинофилов и снижающих уровень противоположно действующих цитокинов (11). Следует отметить, что уровень эозинофилии, как правило, несколько увеличивался при обострении бронхиальной астмы, спровоцированном как респираторной вирусной инфекцией, так и предполагаемым контактом с грибковым аллергеном.

Грибковая сенсибилизация сопровождается значительным повышение уровня общего IgE: более 1000 кЕ/л у 53,3%, от 500 до 1000 – у 40%. У всех больных этим вариантом астматической триады определяются специфические IgE к разным грибам (Aspergillus, Alternaria, Cladosporium, Candida, Penicillium, Mucor, Rhizopus, Fusarium). По данным кожного тестирования аллергия к грибам может сочетаться с сенсибилизацией к другим аллергенам (данные представлены в таблице). Чаще всего в этой роли выступают бытовые аллергены (в 16,6%), а кроме того - эпидермальные (3,3%), пыльцевые (6,7%), одновременно бытовые и эпидермальные (13,3%), или бытовые и пыльцевые (6,7%).

У больных АТ с грибковой сенсибилизацией в большинстве случаев имеются клинические признаки иммунной недостаточности, однако при исследовании лабораторных показателей иммунитета значительных изменений выявить не удалось. Это, вероятно, объясняется тем, что проводились тесты первого уровня, позволяющие определить лишь грубые дефекты в системе иммунитета. Уровень лейкоцитов периферической крови, как правило, зависел от фазы болезни, повышаясь при обострении. У 3-х пациентов наблюдалась устойчивая тенденция к лейкопении: количество лейкоцитов не достигало 5 тысяч в 1 мкл даже при обострении болезни. Большинство больных имели нормальный или несколько повышенный уровень IgA и IgG, однако в 2-х случаях имелся селективный дефицит IgA, а в 7-ми – несколько пониженный уровень IgG (670-780 мг/%). У 5-ти пациентов уровень CD4+ лимфоцитов был ниже 35% (31,8- 34,2%).

И грибковая сенсибилизация, и вторичная иммунная недостаточность – достаточно характерные признаки АТ. Клинико-иммунологическая характеристика больных АТ приведена нами ранее (3). Колонизация грибами слизистой оболочки дыхательных путей, а тем более грибковая инфицированность - одно из проявлений вторичной иммунодепрессии. В свою очередь грибковое инфицирование само усугубляет иммунную недостаточность. Можно предположить, что формирующийся порочный круг приводит к прогрессированию болезни, нарастанию проявлений обструктивного бронхита. Явления выраженного сопутствующего бронхита – еще один характерный признак этого варианта АТ. Лечение грибковой инфекции позитивно влияет на течение бронхиальной астмы. При этом необходимо не забывать о гепатотоксическом эффекте, в той или иной мере присущем антимикотическим средствам, и отличать инфицированность от транзиторного грибкового носительства, не требующего специального лечения.

Отдельная большая проблема - лечение микст-инфекции (грибковой + бактериальной) при обострении болезни. Здесь приходиться подключать к лечению антибиотики, что нежелательно и для грибковой инфекции, и для данного варианта бронхиальной астмы, в том числе и в стратегической перспективе болезни. В таких случаях, для уменьшения сенсибилизирующего влияния антибиотиков, снижения степени аллергического воспаления в дыхательных путях и уровня бронхиальной обструкции - к антимикотическому и антибактериальному лечению необходимо добавить кортикостероиды парентерально. И это несмотря на кратковременное снижение иммунного ответа под действием ГКС. Достижению длительной ремиссии способствует применение индивидуально подобранных иммуномодулирующих средств. Различные мероприятия, направленные на повышение сопротивляемости инфекции показаны всем больным АТ с грибковой сенсибилизацией. В большинстве случаев, когда имеются клинические или клинико-лабораторные признаки иммунной недостаточности, требуется медикаментозная иммунокоррекция. Однако основное условие стойкой ремиссии заболевания – это элиминационные мероприятия, предотвращение контакта с причинно-значимым аллергеном (переезд из сырой квартиры, исключение профессионально вредных факторов и т.д.). В противном случае, даже адекватная медикаментозная терапия лишь тормозит прогрессирование болезни.

Литература.

Дидковский Н. А., Трескунов В. К., Решетова Н. В. и др.// Аспириновая астма: вопросы диагностики и лечения. Пособие для врачей-пульмонологов и аллергологов. М., 1997.
Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова А. В.// Аллергические заболевания. М.: Медицина, 1991.-368 с.
Царев С. В.// Особенности обмена ионов кальция в лимфоцитах больных астматической триадой. Автореф. дисс. …канд.мед.наук. М, 1997.
С. Царев, Л. Лусс.// Астматическая триада. Врач.-1997.-№10.-С.21-22.
D?Amato G., Spieksma F.T.// Aerobiologic and clinical aspects of mould allergy in Europe. Allergy.-1995.-Vol.50.-P.870-877.
Humbert M., Menz G., Ying S., et al.// The immunopathology of extrinsic (atopic) and intrinsic (non-atopic) asthma: more similarities then differences. Immunol. Today.-1999.-Vol.20.-P.528-533.
Israel E., Fischer A.R., Rosenberg M.A., et al.// The pivotal role of 5-lipoxygenase products in the reaction of aspirin-sensitive asthmatics to aspirin. Am. Rev. Respir. Dis.-1993.-Vol.148.-P.1447-1451.
Lee T.N.// Mechanism of bronchospasm in aspirin-sensitive asthma (Ed). Am. Rev. Respir. Dis.-1993.-Vol.148.-P.1442-1443.
Ohta K., Yamashita N.// Apoptosis of eosinophils and lymphocytes in allergic inflammation. J. Allergy Clin. Immunol.-1999.-Vol.104.-P.14-21.
Sampson A.P., Cowburn A.S., Sladek K., et al.// Profound overexpression of leukotriene C4 synthase in bronchial biopsies from aspirin-intolerant asthmatic patients. Int. Arch. Allergy Immunol.-1997.-Vol.113.-P.355-357.
Samuelsson B.// Leukotrienes: mediators of immediate hypersensitivity reactions and inflammation. Science.-1983.-Vol.220.-P.568-575.
С. В. Царев, кандидат медицинских наук, Государственный Научный Центр – Институт иммунологии Минздрава РФ, Москва

Источник:
http://www.bibliomed.ru/publications/4/29.html?id=67